AOP-Based Analysis of Curated Transcriptomic Data Reveals a Context-Dependent Core Mechanism of PFAS-Induced Liver Steatosis.

چکیده اصلی

Toxicology faces the need to shift from generalized hazard evaluation toward precision approaches that account for the impact of the exposed biological systems. This need is particularly evident for per- and polyfluoroalkyl substances (PFAS), a highly persistent and diverse chemical class whose multiorgan apical toxicities are well documented, yet whose mechanistic understanding remains fragmented. To address this gap, a comprehensive toxicogenomic collection covering multiple PFAS and biological systems is curated, harmonized, and standardized. Through systematic integration of these data with the Adverse Outcome Pathway framework, biological context-aware key event networks that capture the progression from molecular initiating events to apical outcomes are reconstructed. Additionally, new transcriptomic profiles from macrophages exposed to seven PFAS are generated to address the critical but under-investigated immune-related context. Analysis reveals that PFAS toxicity arises from shared early molecular perturbations that diverge across biological systems to produce organ-specific outcomes where immune-related processes consistently emerge as central contributors across multiple contexts. In the liver emerges a conserved mechanistic core underlying PFAS-induced steatosis activated through system-specific pathways shaped by PFAS physicochemical properties and biological context. Overall, this work provides a framework for advancing precision toxicology, enabling rapid, mechanistically grounded, and context-aware PFAS hazard characterization, and supporting the prioritization of uncharacterized PFAS based on shared and context-dependent mechanistic patterns.

ترجمه فارسی چکیده

سم‌شناسی نیازمند گذار از ارزیابی خطر کلی به رویکردهای دقیق است که اثر سیستم‌های زیستی در معرض قرار گرفته را در نظر بگیرند. این نیاز برای مواد پرفلورآلکیل و پلی‌فلورآلکیل (PFAS) که کلاسی از مواد شیمیایی پایدار و متنوع هستند، به طور ویژه دیده می‌شود. این مطالعه با گردآوری، هماهنگ‌سازی و استانداردسازی یک مجموعه جامع سم‌ژنومیک که پوشش‌دهنده PFASهای مختلف و سیستم‌های زیستی متعدد است، به این شکاف پاسخ می‌دهد. از طریق ادغام سیستماتیک این داده‌ها با چارچوب مسیر پیامد نامطلوب (AOP)، شبکه‌های رویداد کلیدی آگاه به زمینه زیستی بازسازی می‌شوند که پیشرفت از رویدادهای مولکولی آغازین تا پیامدهای آپیکال را ثبت می‌کنند. تحلیل نشان می‌دهد که سمیت PFAS ناشی از اختلالات مولکولی اولیه مشترک است که در سیستم‌های زیستی متفاوت منشعب شده و پیامدهای سازمان‌خاص را تولید می‌کنند، جایی که فرآیندهای مرتبط با سیستم ایمنی به طور مداوم به عنوان مشارکت‌کنندگان مرکزی در چندین زمینه ظاهر می‌شوند. در کبد، یک هسته مکانیسمی حفظ شده زیربنای سفت‌خزتی ناشی از PFAS فعال می‌شود که از طریق مسیرهای خاص سیستم شکل گرفته و توسط خواص فیزیکوشیمیایی PFAS و زمینه زیستی هدایت می‌شود. این کار، چارچوبی برای پیشبرد سم‌شناسی دقیق فراهم می‌کند که امکان ارزیابی سریع و مکانیزمی خطر PFAS و پشتیبانی از اولویت‌بندی PFASهای ناشناخته بر اساس الگوهای مکانیزمی مشترک و وابسته به زمینه را فراهم می‌کند.

متن کامل اصلی